Micardis 127

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Micardis (Telmisartan) - Descripción y Clínica Farmacología DESCRIPCIÓN MICARDIS® es un no peptídico del receptor de la angiotensina II (tipo AT1). Telmisartan se describe químicamente como 4- (1,4-dimetil-2-propilo 2,6-bi-1H-bencimidazol-1-il) metil-1,1-bifenil-2-carboxílico. Su fórmula empírica es C 33 H 30 N 4 O 2. su peso molecular es 514,63, y su fórmula estructural es: Telmisartan es un sólido de color blanco a ligeramente amarillento. Es prácticamente insoluble en agua y en el intervalo de pH de 3 a 9, escasamente soluble en ácido fuerte (excepto insoluble en ácido clorhídrico), y soluble en base fuerte. Micardis se presenta en comprimidos para administración oral, que contiene 20 mg, 40 mg o 80 mg de telmisartán. Los comprimidos contienen los siguientes ingredientes inactivos: hidróxido de sodio, meglumina, povidona, sorbitol, y estearato de magnesio. pastillas de Micardis son higroscópicas y requieren protección contra la humedad. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de Acción de la angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ACE, cininasa II). La angiotensina II es el agente presor principal del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal de sodio. Telmisartán bloquea el vasoconstrictor y aldosterona secretoras de efectos de la angiotensina II bloqueando selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT 1 en muchos tejidos, tales como el músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. Su acción es por lo tanto independiente de las vías para la síntesis de la angiotensina II. También hay un receptor AT 2 se encuentra en muchos tejidos, pero AT 2 no se sabe que está asociado con la homeostasis cardiovascular. Telmisartan tiene afinidad mucho mayor (3,000 veces) para el receptor AT 1 que por el receptor AT 2. El bloqueo del sistema renina-angiotensina con inhibidores de la ECA, que inhiben la biosíntesis de la angiotensina II a partir de angiotensina I, se utiliza ampliamente en el tratamiento de la hipertensión. inhibidores de la ECA también inhiben la degradación de la bradiquinina, una reacción catalizada por la ACE también. Debido a telmisartan no inhibe la ECA (cininasa II), que no afecta a la respuesta a la bradiquinina. Si esta diferencia tiene relevancia clínica no se conoce todavía. Telmisartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos sabe que son importantes en la regulación cardiovascular. El bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación de regulación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero II los niveles circulantes de la actividad de renina en plasma aumentado resultante y la angiotensina no superar el efecto de telmisartán sobre la presión arterial. Farmacodinámica En voluntarios normales, una dosis de telmisartán 80 mg inhibió la respuesta presora a una infusión intravenosa de angiotensina II en alrededor de 90 a concentraciones plasmáticas máximas con aproximadamente 40 inhibición persistente durante 24 horas. La concentración plasmática de la actividad de la angiotensina II y el plasma de la renina (PRA) aumentó de una manera dependiente de la dosis después de la administración única de telmisartán a sujetos sanos y la administración repetida en pacientes hipertensos. La administración de una dosis diaria de hasta 80 mg de telmisartán a sujetos sanos no influyó en las concentraciones plasmáticas de aldosterona. En estudios de dosis múltiples con pacientes hipertensos, no hubo cambios clínicamente significativos en los electrolitos (potasio o sodio en suero), o en función metabólica (incluyendo los niveles séricos de colesterol, triglicéridos, HDL, LDL, glucosa y ácido úrico). En 30 pacientes hipertensos con función renal normal tratados durante 8 semanas con telmisartán 80 mg o telmisartán 80 mg en combinación con hidroclorotiazida 12,5 mg, hubo cambios clínicamente significativos de referencia en el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular, la fracción de filtración, resistencia vascular renal, o aclaramiento de creatinina. Farmacocinética Tras la administración oral, las concentraciones máximas (C max) de telmisartán se alcanzan en 0,5 a 1 hora después de la dosificación. Food reduce ligeramente la biodisponibilidad de telmisartán, con una reducción en el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de aproximadamente 6 con la tableta 40 mg y aproximadamente 20 después de una dosis de 160 mg. La biodisponibilidad absoluta de telmisartán es dosis dependiente. A los 40 y 160 mg de la biodisponibilidad fue del 42 y 58, respectivamente. La farmacocinética de telmisartán administrado por vía oral no lineal sobre el rango de dosis de 20 a 160 mg, con aumentos más que proporcionales de las concentraciones plasmáticas (Cmáx y AUC) con dosis crecientes. Telmisartán muestra una cinética biexponencial con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 24 horas. Las concentraciones plasmáticas mínimas de telmisartán con la dosificación una vez al día son alrededor de 10 a 25 de las concentraciones plasmáticas máximas. Telmisartán tiene un índice de acumulación en el plasma de 1,5 a 2,0 tras la administración repetida una vez al día. Distribución Telmisartán se une principalmente a las proteínas plasmáticas (1 -. Glicoproteína ácida unión a proteínas plasmáticas es constante en el rango de concentraciones conseguidas con las dosis recomendadas El volumen de distribución de telmisartán es de aproximadamente 500 litros indicando Metabolismo y eliminación unión tisular adicional Después ya sea por vía intravenosa o.. la administración oral de 14 telmisartán marcado con C, la mayoría de la dosis administrada (sólo pequeñas cantidades se han encontrado en la orina (0.91 y 0.49 de la radiactividad total, respectivamente). Telmisartan se metaboliza por conjugación para formar un glucurónido acilo farmacológicamente inactivo glucurónido de la compuesto original es el único metabolito que ha sido identificado en el plasma humano y la orina. Después de una sola dosis, el glucurónido representa aproximadamente el 11 de la radiactividad medida en plasma. las isoenzimas citocromo P450 no están involucrados en el metabolismo de telmisartan. aclaramiento plasmático total de telmisartán es 800 ml / min. La vida media terminal y el aclaramiento total parecen ser independientes de la dosis. Las poblaciones de ajuste específico de dosis Insuficiencia renal No es necesario en pacientes con función renal disminuida. Telmisartán no se elimina de la sangre mediante hemofiltración ver Advertencias y Precauciones y Dosificación y Administración. Insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas de telmisartán se incrementó, y la biodisponibilidad absoluta se acerca al 100 ver Advertencias y Precauciones y Uso en poblaciones específicas. Género concentraciones de telmisartán son por lo general de 2 a 3 veces mayor en mujeres que en hombres. En los ensayos clínicos, sin embargo, no hay un aumento significativo en la respuesta de la presión arterial o en la incidencia de hipotensión ortostática se encontraron en las mujeres. No es necesario ajustar la dosis es necesaria. Los pacientes geriátricos La farmacocinética de telmisartán no difiere entre las personas mayores y los menores de 65 años ver Dosis y administración. Los pacientes pediátricos farmacocinética Telmisartán no se han investigado en pacientes de 18 años de edad. CLÍNICA TOXICOLOGÍA Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad No hubo evidencia de carcinogenicidad cuando telmisartán se administró en la dieta a ratones y ratas durante un máximo de 2 años. Las dosis más altas administradas a ratones (1000 mg / kg / día) y ratas (100 mg / kg / día) son, en mg / m2, aproximadamente 59 y 13 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de telmisartán. Estas mismas dosis se han demostrado para proporcionar exposiciones sistémicas promedio al telmisartán 25 veces, respectivamente, la exposición sistémica en humanos que recibieron la MRHD (80 mg / día). ensayos de genotoxicidad no revelaron ningún efecto relacionado con telmisartán-ya sea en el gen o cromosoma nivel. Estos ensayos incluyeron pruebas de mutagenicidad bacteriana con Salmonella y E. coli (Ames), una prueba de mutación genética con células V79 de hámster chino, una prueba citogenética con linfocitos humanos, y una prueba de micronúcleo de ratón. No se observaron efectos relacionados con las drogas en el comportamiento reproductivo de las ratas macho y hembra se observaron a 100 mg / kg / día (la dosis más alta administrada), cerca de 13 veces, sobre una base de mg / m2, la DMRH de telmisartán. Esta dosis en la rata dio como resultado una exposición sistémica media (telmisartan AUC tal como se determina en el día 6 de gestación) por lo menos 50 veces la exposición sistémica media en humanos a la MRHD (80 mg / día). DevelopmentalToxicity No existe experiencia clínica con el uso de las pastillas de Micardis en mujeres embarazadas. No se observaron efectos teratogénicos cuando telmisartán se administró a ratas preñadas a dosis orales de hasta 50 mg / kg / día y para conejas preñadas a dosis orales de hasta 45 mg / kg / día. En conejos, se observó mortalidad embrionaria asociada con toxicidad materna (aumento de peso corporal reducido y el consumo de alimentos) a 45 mg / kg / día aproximadamente 12 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 80 mg en una base de mg / m2. En ratas, tóxicas para la madre (reducción en la ganancia de peso corporal y el consumo de alimentos) dosis de telmisartán de 15 mg / kg / día (aproximadamente 1,9 veces la MRHD en mg / m2), se administra durante el final de la gestación y la lactancia, se observaron para producir efectos adversos en los recién nacidos, incluyendo la viabilidad reducido, de bajo peso al nacer, retraso en la maduración, y la disminución de la ganancia de peso. Telmisartán se ha demostrado que estar presente en fetos de rata durante la gestación tardía y en la leche de ratas. Las ninguna dosis del efecto observados de toxicidad del desarrollo en ratas y conejos, 5 y 15 mg / kg / día, respectivamente, son aproximadamente 0,64 y 3,7 veces, en base a mg / m2, la dosis máxima recomendada en humanos de telmisartán (80 mg / día). ESTUDIOS CLÍNICOS Hipertensión Los efectos antihipertensivos de telmisartán se ha demostrado en seis principales ensayos clínicos controlados con placebo, el estudio de un rango de 20 a 160 mg de uno de estos examinaron los efectos antihipertensivos de telmisartán e hidroclorotiazida en combinación. Los estudios incluyeron un total de 1773 pacientes con hipertensión leve a moderada (presión arterial diastólica de 95 a 114 mm de Hg), 1.031 de los cuales fueron tratados con telmisartán. Después de la administración una vez al día de telmisartán, la magnitud de la reducción de la presión arterial de la línea de base después de la sustracción de placebo fue de aproximadamente (PAS / PAD) 6-8 / 6 mm de Hg durante 20 mg, 9-13 / 6-8 mm de Hg durante 40 mg, y 12 13 / 7-8 mmHg para 80 mg. Las dosis más elevadas (hasta 160 mg) no parecen causar una disminución adicional de la presión arterial. Al inicio del tratamiento antihipertensivo con telmisartán, la presión sanguínea se redujo después de la primera dosis, con una reducción máxima de aproximadamente 4 semanas. Con el cese del tratamiento con comprimidos de Micardis, la presión arterial volvió gradualmente a los valores de línea de base durante un período de varios días a una semana. Durante los estudios a largo plazo (sin control de placebo) el efecto de telmisartán parecía estar mantenido por hasta al menos un año. El efecto antihipertensivo de telmisartán no está influenciada por la edad del paciente, sexo, peso, índice de masa corporal. respuesta de la presión arterial en pacientes de raza negra (generalmente una población de renina baja) es notablemente menor que en pacientes caucásicos. Esto ha sido cierto para la mayoría, pero no todos, los antagonistas de la angiotensina II e inhibidores de la ECA. En un estudio controlado, la adición de telmisartan a la hidroclorotiazida produjo una reducción relacionada con la dosis adicional de la presión arterial que fue similar en magnitud a la reducción lograda con la monoterapia con telmisartan. La hidroclorotiazida también tuvo un efecto añadido de la presión arterial cuando se añade a telmisartán. El inicio de la actividad antihipertensiva se produce dentro de 3 horas después de la administración de una dosis oral única. A dosis de 20, 40 y 80 mg, el efecto antihipertensivo de una administración diaria de telmisartán se mantiene durante todo el intervalo de dosis de 24 horas. Con la monitorización ambulatoria de presión arterial automatizado y mediciones de la presión arterial convencionales, la relación de las 24 horas-parabólicos a pico de 40 a 80 mg de dosis de telmisartán fue de 70 a 100 para la presión arterial sistólica y diastólica. La incidencia de hipotensión ortostática sintomática después de la primera dosis en todos los ensayos controlados fue baja (0,04). No hubo cambios en el ritmo cardíaco de los pacientes tratados con telmisartán en estudios controlados. No existen ensayos de reducciones Manifestación MICARDIS en el riesgo cardiovascular en pacientes con hipertensión, pero al menos un fármaco farmacológicamente similares ha demostrado tales beneficios. Se obtuvo apoyo a la lucha CardiovascularRisk para su uso para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en un par de estudios. Ambos incluyeron sujetos de edad 1 proteinuria en la varilla de medición fueron excluidos de TRANSCEND. Por tanto ONTARGET y trascender los ensayos, el objetivo primario compuesto 4-componente fue la muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio, ictus y hospitalización por insuficiencia cardíaca. El criterio de valoración compuesto 3-componente secundario fue la muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. ONTARGET fue un estudio aleatorizado, controlado con activo, multinacional, doble ciego en 25.620 pacientes que fueron asignados al azar a telmisartán 80 mg, 10 mg de ramipril, o su combinación. La población estudiada fue de 73 varones, 74 de raza caucásica, 14 de Asia y 57 eran 65 años de edad o más. La terapia de base incluyó ácido acetilsalicílico (76), agentes reductores de lípidos (64), betabloqueantes (57), bloqueadores de los canales de calcio (34), nitratos (29), y los diuréticos (28). La media de la presión arterial en 134/77 mmHg aleatorización fue. La duración media del seguimiento fue de alrededor de 4 años y 6 meses. Durante el estudio, 22,0 (n1878) de los pacientes de telmisartán suspendió el tratamiento activo, en comparación con 24,4 (n2095) de los pacientes de Ramipril y 25,3 (n2152) de los pacientes telmisartan / ramipril. TRANSCEND pacientes asignados al azar a telmisartán 80 mg (n2954) o placebo (n2972). La duración media del seguimiento fue de 4 años y 8 meses. La población estudiada fue de 57 varones, 62 de raza caucásica, 21 de Asia y 60 eran 65 años de edad o más. La terapia de base incluyó ácido acetilsalicílico (75), agentes reductores de lípidos (58), betabloqueantes (58), bloqueadores de los canales de calcio (41), nitratos (34) y diuréticos (33). La media de la presión arterial en 135/78 mmHg aleatorización fue. Durante el estudio, 17,7 (N523) de los pacientes de telmisartán suspendió el tratamiento activo, en comparación con 19,4 (n576) de los pacientes tratados con placebo. Los resultados para el ensayo TRANSCEND se resumen en la Tabla 2, y los resultados de ONTARGET se resumen en la Tabla 3, a continuación: Tabla 2 Incidencia de los resultados primarios y secundarios de Transcend El criterio de valoración principal fue definido como el tiempo hasta el primer evento. En caso de múltiples eventos simultáneos, todos los eventos individuales se consideraron la suma de los pacientes con los resultados individuales pueden exceder el número de pacientes con resultados compuestos (primarios o secundarios). Para los componentes individuales de los criterios de valoración primario compuesto, todos los eventos, independientemente de si eran o no el primer caso, se consideraron. Por lo tanto, son más que las primeras reacciones que se considera de la variable combinada primaria o secundaria. Telmisartán frente a placebo (n2954) (n2972)