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EDITORES Marcia J. Wyman Doctor en Farmacia. SBDC Información de Medicamentos Farmacéutico Mandy C. Leonard Doctor en Farmacia. Directora SBDC Sistema, Política de Uso de Drogas y la gestión del formulario Pharm. D Meghan K. Lehmann. SBDC Drug Information ASOCIADOS Especialista EDITORES Marigel Constantiner MSC. R. Ph. SBDC Información de Medicamentos Especialista Amy T. Martin Doctor en Farmacia. SBDC Información de Medicamentos Farmacéutico Chris Snyder R. Ph. Doctor en Farmacia Drug Information Farmacéutico Katie L. Stabi. SBDC, Información de Medicamentos Farmacéutico JEFE DE FARMACIA Oficial Scott Knoer MS, Doctor en Farmacia. Namenda (memantina) de moderada a severa enfermedad de Alzheimer Volumen VIII, Número 3 de mayo / junio de 2004 Shannon Simplemente, Doctor en Farmacia. Introducción Alzheimer Alzheimer (EA) es una enfermedad progresiva, neurodegenerativa que implica la interrupción de múltiples vías neuroquímicas. En la actualidad, más de 4 millones de personas en los Estados Unidos (US) se estima que tienen AD con un aumento previsto de 7,7 millones de personas para el año 2030. 1 Es la causa más común de demencia en las personas de 65 años o más, con 360.000 nuevos casos diagnosticados anualmente. Aproximadamente 100.000 personas mueren de la enfermedad cada año, con el paciente promedio que viven 8-10 años después del diagnóstico. 1 Los cambios degenerativos en una variedad de sistemas de neurotransmisores conducen a alteraciones en el glutamato, acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina y las vías, que finalmente contribuyen al deterioro cognitivo y funcional severa observada en los pacientes con EA. 2,3 Aunque la causa exacta de la EA o qué mecanismos hacen que los sistemas de neurotransmisores que cambiar es desconocida, existen muchas teorías. 2-4 Una hipótesis implica deficiencia de acetilcolina y en la actualidad, los tratamientos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) sólo se dirigen a esta deficiencia. Cuatro inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) están aprobados por la FDA y son considerados el pilar de la terapia sintomática para la EA. 5 Estos agentes incluyen tacrina (Cognex). Desafortunadamente, estos medicamentos sólo están aprobados por la FDA para el tratamiento de la EA de leve a moderada. EA leve se considera la etapa inicial cuando un paciente es fácilmente confundido o desorientado y experiencias de pérdida de memoria leve. La fase moderada de Alzheimer se caracteriza por la aparición de importantes lagunas en la memoria, déficits en la función cognitiva, y una verdadera necesidad de ayuda con las actividades de la vida diaria. DA grave es cuando los pacientes ya no pueden responder adecuadamente al mundo alrededor de ellos y llegar a depender completamente de otros para las actividades de la vida diaria. AD a menudo se evaluó utilizando el Mini Examen del Estado Mental (MMSE). El MMSE es una escala de 30 puntos de medición de la función cognitiva, con puntuaciones más altas indican una mejor función. 6 Cuando se utiliza el MMSE como una herramienta de evaluación, una puntuación de 10-26 indica leve a moderada AD, mientras que una puntuación inferior a 10 se clasifica como severo de la enfermedad. Otra hipótesis implica cambios en el cerebro que conducen a un aumento de glutamato extracelular. 2 El glutamato es el neurotransmisor excitatorio principio en el cerebro y aumento de los niveles conducen a la activación persistente del sistema nervioso central, los receptores específicamente N-metil-D-aspartato (NMDA). El receptor de NMDA ha sido implicado en los procesos de memoria, demencia, y la patogénesis de la AD. 6 La estimulación excesiva de receptores de glutamato, en particular el receptor de NMDA, da como resultado la muerte de las neuronas colinérgicas, también conocido como excitotoxicidad, y precipita el déficit cognitivo en pacientes con AD. 2,3,5 antagonistas de NMDA incluyen ketamina, un anestésico no se utiliza comúnmente más amantadina (Symmetrel). Otros agentes también se utilizan para el tratamiento de los síntomas asociados con la EA incluyen benzodiacepinas, antidepresivos y antipsicóticos. AD es la tercera enfermedad más costosa en los EE. UU. detrás de las enfermedades cardíacas y el cáncer. 1 Cada año, los EE. UU. gasta al menos 100 millones de dólares en la enfermedad, ya que la mayoría de los planes de seguro no cubren el cuidado a largo plazo necesaria para la mayoría de los pacientes. 1 La mayoría de estos costos provienen de cuidado de los pacientes con EA severa, que antes no tenían tratamiento aprobado por la FDA. La memantina (NamendaForest Farmacéuticos, Inc) se ha utilizado clínicamente en Europa durante muchos años para el tratamiento de diversas formas y etapas de la demencia, y ahora está aprobado por la FDA para el tratamiento de la demencia moderada a severa del tipo Alzheimer. 2,7 Farmacología La memantina es un antagonista no competitivo de afinidad, de bajo a moderado de los receptores NMDA. 2-4,8 Debido a su afinidad por el receptor, que no está asociada con el aprendizaje deteriorado o efectos psicomiméticos de agentes con una alta afinidad por el receptor, tales como la ketamina. 3 memantina ejerce su efecto terapéutico por los canales de cationes operados por receptores de NMDA preferentemente vinculante. Mediante la unión a estos canales, la memantina disminuye el efecto de glutamato. 4,7 Memantina tiene una afinidad baja a insignificante para GABA, benzodiazepina, dopamina, adrenérgicos, histamina y los receptores de glicina, además del voltaje dependientes de Ca 2. Na. y los canales de K. 7 La memantina también tiene efectos antagonistas en el receptor 5HT 3 similar a su potencia para el receptor de NMDA y bloquea los receptores nicotínicos de la acetilcolina con una sexta a una décima parte de la potencia el significado clínico de esto es desconocido. 7 Farmacocinética La memantina se absorbe bien tras la administración oral y parece tener una farmacocinética lineal en el intervalo de dosificación terapéutica, con concentraciones máximas alcanzadas en alrededor de 3-7 horas. 7,9 Los alimentos no tienen efecto sobre su absorción. El volumen medio de distribución de la memantina es 9-11 l / kg, y la unión a proteínas plasmáticas es baja (45). 7,9 Parece que concentrarse en el cerebro y líquido cefalorraquídeo. 9 La memantina sufre poco el metabolismo, y la mayoría (57-82) de una dosis administrada se excreta sin cambios en la orina el resto se convierte principalmente a tres metabolitos polares: el conjugado N-gludantano, 6-hydroxymemantine, y la memantina 1-nitrosodeaminated. 7 Estos metabolitos poseen actividad antagonista del receptor de NMDA mínimo. El sistema enzimático citocromo hepático P450 microsomal (CYP) no juega un papel importante en el metabolismo de la memantina. 7 Su media de eliminación terminal es de unos 60-80 vida horas. 7,9 aclaramiento renal implica la secreción tubular activa moderada por la reabsorción tubular dependiente del pH. La farmacocinética de la memantina puede verse afectada de manera significativa por los valores altos o bajos de pH de la orina. 7,10 alcalinas resultados pH de la orina en la excreción renal reducida y el aclaramiento renal, mientras ácida pH de la orina puede provocar un aumento del aclaramiento renal de memantina. 10 Estudios clínicos Cuatro estudios clínicos han examinado el uso de memantina en pacientes que sufren de demencia y evaluado sus efectos en los pacientes de función general y la cognición (Ver Tabla 1). Hubo numerosas pruebas que se utilizan como medidas de resultado en estos ensayos clínicos. Además de la MMSE, otras pruebas incluyen la impresión Entrevista basada en médicos de Cambio Plus cuidador de entrada (CIBIC-Plus) que evalúa el efecto de la medicación sobre el estado clínico general, mientras que los de Alzheimer Disease Cooperative Study Actividades de la Vida Diaria Inventario vivo modificado destinado a severa demencia (ADCS-ADLsev) evalúa la capacidad funcional. El grave deterioro de la batería (SIB) es una medida del rendimiento cognitivo. La Impresión Clínica Global de Cambio (CGI-C) mide la gravedad de la enfermedad en general y la respuesta al tratamiento. El Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) evalúa las alteraciones en base a la información sobre el comportamiento del cuidador pacientes y la angustia asociada sentida por el cuidador. La Valoración del Comportamiento de escala para pacientes geriátricos (BGP) mide aspectos observables de la cognición, la función y el comportamiento. Por último, la Escala de Deterioro Global (GDS) es una escala de siete etapas evaluar una capacidad funcional de los pacientes basada en la observación, con etapas superiores rep-resentir un mayor deterioro (por ejemplo, demencia en fase 5 moderadamente grave, Etapa 6 demencia severa, y la Etapa 7 muy graves demencia). 6 Tabla 1. Los ensayos que evalúan la memantina para la enfermedad de Alzheimer La memantina 10 mg dos veces al día más donepezil durante 24 semanas CIBIC-Plus (p0.027), ADCS-ADL (p0.028), y SIB (p0.001) toda mejorado con memantina / La terapia donepezilo ADCS-ADLsev Alzheimer Disease Cooperative Study Actividades de la Vida diaria Inventario ADL Actividades de la Vida diaria CGI-C impresión clínica Global de Cambio CIBIC-Plus médicos impresión Entrevista-base de Cambio Plus cuidador de entrada SIB grave deterioro de la batería NPI Neuropsiquiátrico de inventario, BGP conductual Escala de calificación para todos los pacientes geriátricos Estos estudios mostraron mejoría de la función cognitiva, la reducción de descenso en el funcionamiento del paciente, el cuidado o dependencia reducida con el tratamiento con memantina. Además, la memantina fue bien tolerado en pacientes con dolor de cabeza o confusión siendo los efectos adversos más comunes. Contraindicaciones / Precauciones La memantina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a él oa cualquiera de los excipientes utilizados en la formulación, incluidas la lactosa. 7 La memantina no se ha evaluado a fondo en pacientes con trastornos convulsivos. En los ensayos clínicos, las convulsiones ocurrieron en 0,2 de los pacientes tratados con memantina y 0,5 de los pacientes tratados con placebo. 7 Las condiciones que aumenten el pH urinario (por ejemplo, la acidosis tubular renal y las infecciones graves del tracto urinario) puede disminuir la eliminación urinaria de memantina, que resulta en aumento de los niveles plasmáticos de memantina. 7,10 La farmacocinética de la memantina en pacientes con insuficiencia hepática no han sido investigados, pero se espera que sea sólo afectó ligeramente ya que el agente sufre un metabolismo hepático mínimo. 7 No hay datos suficientes que evalúan la memantina en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, pero es probable que los pacientes con insuficiencia renal moderada tendrán mayores concentraciones séricas que los sujetos normales reducción de la dosis en estos pacientes debe ser considerada. 7 No se recomienda el uso de memantina en pacientes con insuficiencia renal grave. 7 Reacciones adversas En general, la memantina parece ser bien tolerado. Los eventos adversos que se informaron en los ensayos clínicos controlados en al menos 2 de los pacientes tratados con memantina, y con una frecuencia mayor que los pacientes tratados con placebo, incluyen fatiga, somnolencia, mareos, confusión, alucinaciones, dolor de cabeza, dolor, hipertensión, disnea, tos, estreñimiento y vómitos. 7 Otros eventos adversos en al menos 2 de los pacientes que recibieron memantina, pero a una frecuencia igual o menor que los pacientes tratados con placebo, incluyen la depresión, agitación, insomnio, ansiedad, trastornos de la marcha, caídas, lesión infligida, la incontinencia urinaria. infección del tracto urinario, diarrea, náuseas, anorexia, síntomas similares a la gripe, bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, edema periférico y artralgia. 7 No hubo cambios clínicamente significativos de referencia en los signos vitales, valores de laboratorio o parámetros del ECG en pacientes tratados con memantina. 7 Los efectos secundarios más comunes reportados en los ensayos clínicos fueron mareo, dolor de cabeza, incontinencia urinaria, insomnio, infección del tracto urinario, la agitación y la diarrea. 3,4 Interacciones farmacológicas Los estudios in vitro han demostrado que la memantina produce una inhibición mínima de las enzimas del citocromo P450 (CYP1A2 es decir, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y). 7 Dado que la memantina experimenta un metabolismo mínimo, y la mayoría de la dosis se excreta sin cambios en la orina, una interacción entre memantina y los fármacos que son inhibidores de las enzimas del citocromo P450 es poco probable. El aclaramiento de la memantina se redujo en alrededor del 80 en condiciones de orina alcalinas a un pH de 7 8. Las alteraciones del pH de la orina hacia el estado alcalino puede dar lugar a una acumulación de memantina, con un posible aumento de los efectos adversos. Se esperaría que los inhibidores de las drogas (por ejemplo, la anhidrasa carbónica y bicarbonato de sodio) o estados clínicos (acidosis tubular renal, por ejemplo, y las infecciones graves del tracto urinario) que alcalinizar la orina para reducir la eliminación renal de memantina. 7 Debido a que la unión a proteínas plasmáticas de la memantina es baja (45), una interacción con fármacos que se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas, como la warfarina (Coumadin) no afectó a la farmacocinética de ninguno de los compuestos. 7 embarazo y la lactancia La memantina es clasificada como una categoría de riesgo B del embarazo Un medicamento riesgo durante el embarazo de la categoría B, o bien no se ha demostrado riesgo fetal en los estudios de reproducción animal y no tiene estudios controlados en mujeres embarazadas, o estudios en animales han mostrado un efecto adverso pero el efecto adverso en el primer trimestre de embarazo no ha sido confirmado en estudios controlados en mujeres y no hay riesgo en trimestres posteriores. Se desconoce si memantina se excreta en la leche materna. Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas o en lactancia. 7 Dosificación y administración La dosis de memantina demostrado ser eficaz en ensayos clínicos controlados es 20 mg / día. La dosis inicial recomendada de memantina es de 5 mg una vez al día, con una dosis objetivo de 20 mg / día. 7 La dosis debe ser aumentada en incrementos de 5 mg a 10 mg / día (5 mg dos veces al día), 15 mg / día (5 mg y 10 mg como dosis separadas), y 20 mg / día (10 mg dos veces al día) , con un mínimo de una semana entre cada ajuste de la dosis. 7 La memantina puede tomarse con o sin comida. información adecuada sobre el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la memantina no está disponible. Sin embargo, puesto que la principal vía de eliminación es la renal, es muy probable que los sujetos con insuficiencia renal moderada y severa tendrán un aclaramiento del fármaco más baja que los sujetos normales. 7 Reducción de la dosis se sugiere en pacientes con insuficiencia renal moderada, y su uso en pacientes con no se recomienda insuficiencia renal grave. No hay ajustes de dosis necesarios en función del sexo, edad, o insuficiencia hepática. 7 Los pacientes deben ser monitorizados para la mejora en los signos y síntomas clínicos de la enfermedad de Alzheimer, como la memoria, las actividades de la vida diaria, o la orientación al entorno. 9 Investigación Usos Algunas evidencias sugieren la implicación del receptor de NMDA en el dolor debido a la lesión del nervio. Dos estudios han examinado el uso de memantina para la neuropatía diabética, neuralgia postherpética, o dolor neuropático debido a la amputación o cirugía. Ambos estudios concluyeron que la memantina no mostró una mejoría significativa en el dolor. 13,14 Otros estudios han investigado el uso de memantina en la demencia vascular leve a moderada. Parece que la memantina muestra una mejora en la cognición de estos pacientes en comparación con el placebo. 15,16 Un resumen de un estudio realizado en la Argentina sugiere memantina puede tener algunos efectos beneficiosos en la enfermedad de Parkinson. 17 La memantina precios se encuentra disponible en ambos de 5 y 10 mg comprimidos. El precio promedio al por mayor (POA) para 60 comprimidos de fuerza o bien es de aproximadamente 136. También está disponible como una titulación Pak contiene 28 de los comprimidos de 5 mg y 21 de los comprimidos de 10 mg. Su plan de trabajo anual es de aproximadamente 111. 18 Un estudio de revisar el análisis de costos de la memantina en pacientes con moderada a severa AD sugiere el tratamiento con memantina ofrece ahorro de costes desde una perspectiva social examen de la productividad y los costes no médicos cuidador del paciente, como la atención de día para adultos o de salud en el hogar cuidado. 19 Formulario Memantina de estado está en el marco de cooperación Formulario de Medicamentos aceptadas, junto con 3 de los 4 inhibidores aprobados por la FDA Ache, donepezil (Aricept). Conclusión La memantina es el primero de una nueva clase de fármacos (antagonistas NMDA) para AD y el primer tratamiento aprobado por la FDA para la EA de moderada a grave. La memantina ha demostrado mejoría en el estado cognitivo y funcional en los ensayos clínicos de la EA de moderada a grave y ha sido bien tolerado con preocupaciones mínimas relativas a las interacciones entre medicamentos. Parece ser eficaz como monoterapia o en combinación con un inhibidor de la AChE para la EA de moderada a grave. La memantina ofrece una mejora sintomática en pacientes con AD, pero no hay evidencia de que previene o retarda la neurodegeneración. La memantina es en el marco de cooperación Formulario de Medicamentos aceptadas, junto con 3 de los 4 inhibidores de la acetilcolinesterasa aprobados por la FDA, donepezil (Aricept). Referencias Estadísticas clave de un vistazo. Disponible en: www. namenda. com. Consultado el 10/24/03. Wenk GL. cambios neuropatológicos en la enfermedad de Alzheimer. J Clin Psiquiatría 200 364: 7-10. JE Mintzer. La búsqueda de mejores opciones de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer colinérgicas. J Clin Psiquiatría 200 364: 18-22. Guthrie EW. Un nuevo fármaco: memantina. Los farmacéuticos de la letra 200319: 190715. la enfermedad de Alzheimer: tratamientos colinérgicas emergente. Medicina Geriátrica de la mediana edad y más allá de 2003: 3-15. 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